Источник: www.KrasotaiMedicina.ru

Рассеянный склероз — менее распространенное заболевание по сравнению с сердечно-сосудистыми заболеваниями и онкологией, которые являются основными причинами смерти. О них говорят чаще, и люди знают, на какие симптомы обращать внимание и какой прогноз ожидать. Рассеянный склероз часто становится известен пациентам только от врача, и они не понимают, с чем столкнутся.

В этом материале мы обсудим причины рассеянного склероза и расскажем, у кого он встречается чаще.

Эпидемиология рассеянного склероза

Распространенность рассеянного склероза варьирует в разных регионах. ВОЗ и Международная Федерация Рассеянного Склероза составляют атлас, отражающий частоту заболевания.

В среднем по миру это около 33 случаев на 100 тысяч человек (данные 2013 года). В России распространенность колеблется от 20 до 60 случаев на 100 тысяч, что ставит россиян в зону высокого риска.

Распространенность делится на три зоны:

• Высокого риска (более 50 случаев на 100 тысяч): север США, юг Канады, юго-восточная Австралия, северная Европа. Например, в Северной Америке — 140 случаев на 100 тысяч, в Швеции — 189 случаев.
• Умеренного риска: южная и восточная Европа, юг США, часть южной Америки, остальные регионы Австралии. Например, в Албании — 22 случая на 100 тысяч, что является самым низким показателем в Европе.
• Низкого риска (менее 10 случаев на 100 тысяч): большинство стран Южной Америки, Азии и Африки. В Японии — всего 2–6 случаев на 100 тысяч.

Существует гипотеза о зависимости распространенности от географической широты: чем дальше от экватора, тем выше риск. Однако есть исключения, например, Япония, где рассеянный склероз встречается редко, несмотря на схожую широту с высокорисковыми странами. Миграция также влияет на эту тенденцию: восприимчивость к заболеванию сохраняется при переезде. Например, японцы, живущие в США, болеют реже, чем местные жители. Высокая распространенность в Америке связана с европейскими переселенцами, так как коренные американцы практически не страдают от этого заболевания. Таким образом, наблюдается зависимость от расы: европеоиды более подвержены рассеянному склерозу.

Женщины болеют рассеянным склерозом чаще, чем мужчины — это характерно для большинства аутоиммунных заболеваний. В среднем на одного мужчину с РС приходится две женщины с этим диагнозом. Диспропорция увеличивается, возможно, из-за изменений в репродуктивном поведении и экологических факторов. Однако первично-прогрессирующий РС не подвержен этой тенденции, соотношение составляет 1:1.

Средний возраст начала ремиттирующих форм — 29–32 года. В этом возрасте у многих появляются дети и начинается стабильная карьера, и болезнь вносит коррективы. У женщин средний возраст дебюта РС на 5 лет меньше. Первично-прогрессирующий рассеянный склероз обычно дебютирует в возрасте 35–39 лет. Однако болезнь может начаться как раньше, так и позже: около 5 % случаев — до 18 лет, чаще в пубертатный период; от 3 до 12 % случаев — старше 50 лет.

Что касается продолжительности жизни, рассеянный склероз сокращает ее в среднем на 7–14 лет. В 50 % случаев причиной становятся инфекционные осложнения, которые тяжело переносятся пациентами с неврологическими заболеваниями. За последние десять лет с введением болезни-модифицирующей терапии продолжительность жизни увеличилась на 50 %. Новые методы лечения могут дать еще лучшие результаты.

Этиология рассеянного склероза

Этиология рассеянного склероза до сих пор не полностью изучена, но выявлены факторы, способствующие развитию заболевания.

Рисунок 1 | Потенциальные причины этиопатогенеза рассеянного склероза. Источник: Mechelli R. et al. Multiple sclerosis etiology: beyond genes and environment //Expert review of clinical immunology. – 2010

Во-первых, существует наследственная предрасположенность к рассеянному склерозу, имеются семейные случаи. Однако конкордантность монозиготных близнецов составляет всего 30 %, что указывает на значимость других факторов. Современные исследования по эпигенетике показывают, что интерес представляют не только гены, но и механизмы реализации наследственного материала.

1. Среди генов, изменения в которых ассоциированы с рассеянным склерозом, в первую очередь выделяются гены главного комплекса гистосовместимости, что характерно для аутоиммунных заболеваний. В дальнейшем этот список пополнили гены, найденные в ходе полногеномного поиска ассоциаций (GWAS):

• Многие из них связаны с работой иммунной системы: гены, участвующие в антигенной презентации, сборке лектинов, рецепторов к цитокинам и простагландинам, интерферонам 1 типа, а также дифференцировке и ко-стимуляции Т-лимфоцитов.
• Гены, необходимые для функционирования нейронов, например, при аксональном транспорте и дифференцировке нейронов.
• Гены, регулирующие общие функции клеток, такие как апоптоз и клеточная адгезия.
• Один из генов, необходимых для метаболизма витамина D.

Вклад каждой отдельной мутации в этих генах оказывается мал, и поиски концепции, объясняющей генетическую основу рассеянного склероза, продолжаются. Обнаружено, что имеет значение, от какого родителя унаследован ген, то есть существует эффект импринтинга.

2. Роль в генетической предрасположенности может играть альтернативный сплайсинг. Исследования проводились на мышах с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом, моделью рассеянного склероза. Выявлены гены, которые подвергаются сплайсингу иначе у устойчивых к заболеванию линий; эти гены участвуют в межклеточной коммуникации и регуляции транскрипции.

Продукт транскрипции гена IL-7R-альфа вызывает альтернативный сплайсинг, что приводит к повышению продукции растворимой формы IL-7R-альфа и предрасположенности к активному функционированию путей иммунного ответа.

3. МикроРНК могут быть еще одним звеном в развитии предрасположенности и целью для лечения. Они участвуют в посттранскрипционном процессинге, подавляя трансляцию. Известно, что эта функция нарушена при злокачественных опухолях, и разрабатывается терапия на основе РНК-интерференции. МикроРНК также регулируют развитие иммунных клеток и воспалительный ответ.

Уже проведены исследования, выявившие три микроРНК, связанные с развитием ремиттирующего РС; одна из них, miRNA-145, с 89 % специфичностью отличает больного с РС от здорового. Обнаружены 165 типов микроРНК, функционирующих при РС иначе, чем у здоровых.

4. Эпигенетические процессы могут влиять на экспрессию генов главного комплекса гистосовместимости.

Показано, что ингибитор гистондеацетилазы трихостатин А индуцирует транскрипцию гена MHC II DRA и изменяет функционирование класса II генов главного комплекса гистосовместимости. Предполагается, что их работа контролируется ацетилированием гистонов.

Также высказывалась гипотеза о том, что при РС может изменяться активность промотора гена MCH2TA, активатора транскрипции генов комплекса MHC второго класса. Однако при исследовании клеток крови дискордантных по РС монозиготных близнецов отличий не обнаружено; предполагается, что нужно исследовать и другие ткани.

Эпигенетические процессы могут лежать в основе повреждения олигодендроцитов при РС. Здесь речь идет о патогенезе уже развившегося заболевания, но они также относятся к реализации генетической информации.

Нормальное белое вещество (NAWM) может быть поврежденным; нарушения в его формировании и структурные отличия связаны с дефектностью миелина. Уровень цитруллинирования миелина коррелирует с тяжестью заболевания и происходит из-за гипометилирования промотора пептидиларгининдезаминазы 2 типа (PAD2), который превращает аргинин в цитруллин.

Цитруллин может образовываться из аргинина и на остатках гистонов — еще одного звена эпигенетического контроля. Высокий уровень цитруллинирования гистонов H3 обнаружен у пациентов с РС и у мышей с экспериментальным энцефалитом. Этот процесс опосредуется PAD 4 типа, которая при рассеянном склерозе мигрирует в ядро под действием ФНО-альфа. Изменения в структуре хроматина, вызванные цитруллинированием, могут приводить к апоптозу олигодендроцитов.

Во-вторых, реализация наследственной предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям может зависеть от вирусных заболеваний. Исследована связь рассеянного склероза с инфекциями, такими как вирус Эпштейна-Барр, герпесвирус 6 типа, Chlamydia pneumoniae и микобактерии.

Вирусом Эпштейна-Барр инфицирована большая часть населения, и среди больных РС этот показатель составляет 99 %. Есть данные о том, что РС чаще встречается у перенесших инфекционный мононуклеоз. Механизм может заключаться в персистировании вируса, что приводит к образованию менингеальных узелков с B-клетками, которые также обнаруживаются в активных бляшках. Вирус влияет на реализацию генетической информации в В-клетках, где он может длительное время оставаться интегрированным с клеточным геном.

Также в активных бляшках обнаруживают герпесвирус 6 типа, который может иметь перекрестные антигены с белками миелина.

Кроме того, существуют эндогенные человеческие ретровирусы. Их гены редко играют важную роль, но, например, ген синцитина-1, медиатора проникновения трофобласта, повышается в нервной ткани у пациентов с РС. В спинномозговой жидкости обнаруживают РНК эндогенного ретровируса (MSRV), а в сыворотке — сам синцитин. Географическая карта распространенности MSRV совпадает с картой распространенности РС. Активация эндогенных ретровирусов может быть связана с инфицированием нейротропными герпесвирусами.

В-третьих, обсуждается роль витамина D в генезе различных патологий, включая рассеянный склероз. Обнаружено, что витамин D взаимодействует с локусом HLA-DR2, связанным с предрасположенностью к РС, изменяя экспрессию антигена на поверхности антиген-презентирующих клеток.

В-четвертых, образ жизни и средовые факторы, такие как курение, диета и инсоляция, могут влиять на развитие и тяжесть РС.

Источники:

1. Bradley’s Neurology in Clinical Practice, 7th Edition (2016)
2. Lutton J. D., Winston R., Rodman T. C. Multiple sclerosis: etiological mechanisms and future directions //Experimental biology and medicine. — 2004. — Т. 229. — №. 1. — С. 12–20.
3. Mechelli R. et al. Multiple sclerosis etiology: beyond genes and environment // Expert review of clinical immunology. — 2010. — Т. 6. — №. 3. — С. 481–490.
4. The MSIF Atlas of MS 2013 [Электронный ресурс]. – Режим доступа : http://clc.to/gbYE1Q, свободный. – Загл. с экрана.

Источник: medach.pro

Лечение рассеянного склероза.

Основная задача лечения — уменьшение активности патологического процесса в период обострения и острого течения заболевания.

Для этого применяют высокие дозы кортикостероидов (преднизолон, дексаметазон) и АКТГ. Преднизолон назначают внутрь в интенсивных или подавляющих дозах в зависимости от активности заболевания. Интенсивная доза составляет 0,75 мг/кг в сутки, которую принимают в 1 или 2 приема утром. Глюкокортикоиды могут назначаться ежедневно или через день; курс лечения длится 2—3 недели, после чего дозу постепенно уменьшают в течение 2—3 месяцев.

Одновременно назначают анаболические гормоны (неробол, ретаболил), препараты калия и кальция, аскорбиновую кислоту, верошпирон. Ретаболил вводят внутримышечно по 50 мг 1—2 раза в неделю, на курс 25—30 инъекций. Нерабол принимают по 1—2 таблетки 2 раза в день, суточная доза — 10—20 мг; верошпирон — по 25 мг 2 раза в день, суточная доза — 50 мг.

Подавляющие дозы преднизолона назначают по непрерывной (ежедневно) или прерывистой (через день) схеме, в зависимости от тяжести процесса. Максимальная суточная доза при непрерывной схеме — до 1,5 мг/кг. После достижения терапевтического эффекта дозу постепенно снижают. При прерывистой схеме суточную дозу делят на две равные части: первую принимают утром после завтрака, вторую — через час. В последние годы с хорошим эффектом применяют высокие дозы метилпреднизолона (10—15 мг/кг в сутки) внутривенно 3—4 раза в сутки в течение 3—5 дней, затем переходят на таблетированную форму через день (1 мг/кг). Дозу постепенно уменьшают до полной отмены.

Лечение АКТГ проводят в дозе 1000 ЕД на курс, суточная доза для внутримышечного введения — 40—60 ЕД. При обострении возможно применение этимизола по 100 мг 3 раза в день в течение 1,5—2 месяцев. Больным с прогрессирующим течением болезни назначают левамизол по 150 мг в день в течение 3 дней каждую неделю на протяжении 3—4 месяцев.

В последние годы для лечения рассеянного склероза начали использовать иммуномодуляторы: Т-активин (по 100 мкг подкожно ежедневно в течение 5 дней, затем 1—3 инъекции каждые 10 дней) и тималин (по 10 мг внутримышечно 2 раза в сутки в течение 5 дней, затем 1 инъекция каждые 10 дней в течение 1—3 дней). На всех этапах болезни применяются витамины группы В, десенсибилизирующие средства, АТФ, трасилол, церебролизин. Среди симптоматических средств важное место занимают препараты, снижающие мышечный тонус: баклофен, седуксен. При наличии гиперкинезов показаны динезин и нарокин.

Физические методы лечения включают дозированную гимнастику и избирательный массаж. Противопоказаны бальнео- и грязелечение, а также солнечные инсоляции. Больным может быть рекомендовано санаторно-курортное лечение общеукрепляющего типа, не связанное с резким изменением климатических условий.

Лечение должно быть интенсивным не только в период обострения, но и в ремиссии. В последнем случае его проводят 2 раза в год (весной и осенью) с курсами витаминотерапии и биостимуляторов. Это лечение, совместно с мерами по предупреждению инфекций, интоксикаций и переутомления, помогает предотвратить обострения.

Прогноз.

Прогноз в отношении жизни благоприятный, за исключением случаев с острыми бульбарными нарушениями, которые могут привести к летальному исходу. Наблюдаются случаи длительного благоприятного течения, когда больные сохраняют трудоспособность. Однако многие пациенты становятся инвалидами в течение первых 3—5 лет после начала болезни. Поэтому важно правильно и своевременно устанавливать группу инвалидности, что может способствовать более длительной трудоспособности больных.

Патогенез рассеянного склероза (РС) остается не до конца изученным. Он гораздо сложнее, чем считалось ранее. Традиционное представление о РС как хроническом воспалительном заболевании ЦНС с образованием очагов демиелинизации и сохранением аксонов является упрощением.

С внедрением магнитно-резонансной томографии (МРТ) и других методов, а также накоплением патоморфологических данных выяснилось, что:

1. Фокальное поражение белого вещества — лишь часть патологии РС; выраженные нарушения наблюдаются и в нормально выглядящем белом и сером веществе, что сопровождается снижением объема мозга.
2. Патологические изменения затрагивают не только миелин, но и аксоны, нейроны.
3. Прогрессирующее поражение головного мозга может происходить при слабом воспалении [Kutzelnigg A., Lassmann H., 2014].

Механизм повреждения нервной ткани при РС включает два основных процесса: иммуновоспалительную демиелинизацию и нейродегенерацию. Условно выделяют 5 стадий патогенеза [Хайбуллин Т.И., Хабиров Ф.А., Девликамовна Ф.И. и соавт., 2010].

I этап — активация аутореактивных Т-хелперов I типа (Th I). Установлено, что аутореактивные Th не полностью удаляются в тимусе и циркулируют в крови. Предполагается, что генетические факторы придают этим клеткам повышенную способность к активации. Основное значение в развитии аутоиммунного процесса имеют молекулярная мимикрия и расширение эпитопов, что способствует сенсибилизации Th к собственным антигенам. При РС преобладает иммунный ответ, индуцируемый Th I, также установлена роль Th 17 в апоптозе олигодендроцитов и нарушении способности Treg-лимфоцитов подавлять аутоиммунный процесс.

II этап — миграция аутореактивных Th в ЦНС через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Активированные Th экспрессируют антигены, которые взаимодействуют с молекулами адгезии на эндотелии сосудов, что способствует их проникновению через ГЭБ. Th могут проникать и транцеллюлярно, что указывает на активное взаимодействие нейронов и макроглии с иммунной системой.

III этап — развитие аутоиммунного воспаления. Проникнув в ЦНС, Th активируются, пролиферируют и секретируют провоспалительные цитокины, что запускает каскад воспалительных процессов. Это приводит к повышению проницаемости ГЭБ и миграции макрофагов, цитотоксических лимфоцитов и B-лимфоцитов, а также активации микроглии.

IV этап — воспалительный демиелинизирующий процесс. Активированные B-лимфоциты секретируют олигоклональные иммуноглобулины класса G (Ig G), которые повреждают миелиновую оболочку и олигодендроциты. Цитотоксические Т-лимфоциты CD8+ также вызывают гибель аксонов. Выделяют 4 механизма демиелинизации: макрофаг-ассоциированная, антителоиндуцированная, дистальная олигодендропатия и первичная олигодендроцитарная дегенерация.

V этап — процесс ремиелинизации. С течением времени активность воспалительного процесса снижается, и начинается ремиелинизация, обеспечиваемая активацией клеток-предшественников олигодендроцитов. Однако ремиелинизация при РС несовершенна, что приводит к меньшей толщине миелина и сниженной скорости проведения нервного импульса.

Основным патоморфологическим проявлением РС являются очаги воспалительной демиелинизации, которые локализуются в различных отделах белого вещества головного и спинного мозга. Размеры бляшек варьируют от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, их количество увеличивается с прогрессированием заболевания. Морфологическое строение бляшек зависит от времени их образования, выделяют свежие и старые бляшки. По мере старения бляшек наблюдаются изменения в нейроглии, приводящие к образованию глиозного рубца.

Наряду с морфологическими изменениями в области бляшек, гистологические изменения обнаруживаются и в неизмененной ткани. Прогрессирует атрофия головного и спинного мозга.

Эпидемиология

Рассеянный склероз — распространенное заболевание, которым страдают не менее 2 миллионов человек по всему миру. Заболевание чаще всего поражает молодых людей до 30 лет. У людей старшего возраста оно встречается реже, а после 50 лет риск заболевания значительно снижается. У детей рассеянный склероз встречается крайне редко.

Женщины болеют этим заболеванием в 1,5 раза чаще мужчин, однако у мужчин чаще диагностируется злокачественная прогрессирующая форма без ремиссий.

Географическое положение также влияет на распространенность заболевания — риск его развития увеличивается с удалением от экватора. Наиболее подвержены заболеванию территории севернее 30 параллели (данные по южным регионам ограничены).

Рассеянный склероз в основном поражает представителей европеоидной расы. Среди монголоидной расы он диагностируется крайне редко: в Японии, Китае и Корее фиксируется не более 6 случаев на 100 тыс. человек; данных по другим расам недостаточно.

Причины рассеянного склероза и патогенез

На сегодняшний день нет точного ответа на вопрос о причинах рассеянного склероза. Однако исследователи выделили несколько факторов, играющих важную роль в его патогенезе.

• Аутоиммунный фактор. В процессе развития заболевания происходит сбой в работе иммунной системы, которая начинает атаковать ткани мозга, разрушая миелиновую оболочку. Неясно, является ли эта реакция первичной или вторичной: иммунный ответ может возникать в ответ на воспаление, или же воспаление и демиелинизация могут быть следствием иммунного ответа.
• Сбой гемато-энцефалического барьера. Эта система защищает мозг от проникновения токсинов, бактерий и иммунных клеток. При рассеянном склерозе барьер нарушается, и иммунные клетки проникают в мозг, атакуя его как чуждый объект. Исследования показывают связь между аутоиммунными процессами в мозге и фибриногеном, белком, отвечающим за свертываемость крови, но характер этой связи пока не установлен.

На развитие заболевания могут влиять различные факторы, связанные с запуском аутоиммунных процессов:

1. Вирусы и бактерии. Инфекции, такие как стафилококки, стрептококки, ретровирусы, вирусы кори и герпеса, могут спровоцировать аутоиммунные реакции, хотя сами по себе не являются причиной рассеянного склероза. Латентные инфекции, такие как герпес, особенно опасны, так как могут активироваться при ослаблении иммунной системы.
2. Хронические интоксикации. Токсичные вещества могут вызывать иммунный ответ, что становится провоцирующим фактором для заболевания.
3. Стрессы. Сильный физический или психический стресс может запустить механизм развития болезни.
4. Курение. Курение увеличивает риск развития рассеянного склероза, но механизм этого влияния неясен.
5. Уровень мочевой кислоты. У больных рассеянным склерозом отмечается низкий уровень мочевой кислоты, что может указывать на ее защитную роль, но механизм этого эффекта не выяснен.
6. Повышенный уровень сахара в крови. Нарушения обмена глюкозы, такие как сахарный диабет, могут стать триггерами аутоиммунной реакции. У диабетиков рассеянный склероз протекает быстрее из-за сниженной регенерации клеток.
7. Травмы и хирургические вмешательства. Механические повреждения спинного и головного мозга могут приводить к увеличению выработки лимфоцитов и лейкоцитов, что может вызвать атаку на собственные ткани.
8. Авитаминоз. В частности, недостаток витамина D.
9. Пищевая аллергия. Аллергия представляет собой патологический иммунный ответ на аллерген, и частое употребление аллергенного продукта может вызвать затяжную иммунную реакцию.
10. Чрезмерное употребление животных белков. Связь между потреблением животного белка и риском развития рассеянного склероза установлена, но убедительных доказательств провокации заболевания пока нет.
11. Необходимость в качественной питьевой воде. Употребление жесткой и минерализованной воды может быть связано с риском развития болезни, вероятно, из-за хронической интоксикации, активирующей иммунную систему.

Для получения информации о распространенных симптомах заболевания и действиях в период обострения, переходите по ссылке.

Диагностика

Основной метод диагностики – магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга и позвоночника, поскольку заболевание затрагивает как головной, так и спинной мозг. МРТ позволяет определить локализацию очагов склероза и степень демиелинизации тканей. Наиболее точные результаты достигаются при использовании контрастного вещества.

Дополнительно для подтверждения диагноза проводится анализ спинномозговой жидкости. Повышенное содержание лимфоцитов и миелина указывает на наличие склероза.

Источник: inBrain.top