Миелодиспластический синдром
МКБ-10	D46.46
МКБ-9	238.72
МКБ-9-КМ	238.75 и 238.7
МКБ-О	9980/0-M9989/3
OMIM	614286
DiseasesDB	8604
eMedicine	med/2695, ped/1527
MeSH	D009190

Миелодиспластический синдром (МДС) — группа гетерогенных клональных заболеваний, проявляющихся цитопенией в периферической крови, дисплазией в костном мозге и риском трансформации в острый лейкоз.

МДС представляет собой одну из самых сложных проблем в гематологии. Лечение этого синдрома недавно вышло за рамки поддерживающей терапии, направленной на облегчение симптомов.

МДС чаще встречается у пожилых людей: 80% случаев приходится на возраст старше 60 лет. В детском возрасте заболевание встречается крайне редко. В европейских странах среди людей в возрасте 50-69 лет регистрируется 40 новых случаев МДС на 1 миллион населения, а среди лиц старше 70 лет — 150 новых случаев на 1 миллион. В России заболеваемость МДС составляет в среднем 3-4 случая на 100 тысяч населения в год и увеличивается с возрастом.

Типы, факторы риска[править | править код]

Первичный (идиопатический) тип встречается в 80-90% случаев, вторичный (вследствие предшествующей химиотерапии и других факторов) — в 10-20%. Большинство случаев МДС (80%) являются первичными — идиопатическими или de novo (лат. — вновь появившийся).

Факторы риска первичного МДС:

• Контакт с токсинами (бензин, органические растворители, особенно бензол, пестициды)
• Радиация
• Курение
• Врождённые и наследственные заболевания
• Пожилой возраст

Факторы риска вторичного МДС:

• Предшествующая химиотерапия онкологического заболевания или трансплантация костного мозга.

Прогноз: 5-летняя выживаемость при МДС не превышает 60%. Трансформация в острый лейкоз наблюдается примерно в 30% случаев.

Патогенез[править | править код]

Причины миелодиспластического синдрома (МДС) до конца не выяснены. Патогенез МДС связан с воздействием повреждающих факторов на полипотентные стволовые клетки, что приводит к генетическим аномалиям и гиперметилированию ДНК.

Эти нарушения нарушают продукцию клеток миелоидного ростка и вызывают накопление миелобластов в костном мозге и периферической крови. Это, в свою очередь, приводит к диспластическим изменениям в зрелых клетках и их функциональной недостаточности, что проявляется в клинических симптомах.

Гиперклеточность костного мозга на фоне периферической цитопении объясняется ускоренным апоптозом аномально пролиферирующих клеток.

Клиническая картина[править | править код]

МДС характеризуется отсутствием типичной клинической картины. Симптоматика включает последствия дисмиелопоэза, то есть цитопении: анемию (уровень гемоглобина ниже 110 г/л), нейтропению (менее 1,800 нейтрофилов на 1 микролитр крови), тромбоцитопению (менее 100,000 тромбоцитов на 1 микролитр крови) и гематокрит ниже 36%.

Чаще всего МДС проявляется цитопениями, особенно анемией. Важно дифференцировать МДС от железодефицитной и B12-дефицитной анемий, постгеморрагической анемии, анемии при хронических заболеваниях, онкологии, хронической почечной недостаточности, а также от апластической анемии и пароксизмальной ночной гемоглобинурии. У 10% пациентов наблюдаются признаки инфекции, а у меньшего числа — кровотечения.

Диагностика МДС основывается на лабораторно-инструментальных методах. Ключевыми являются полный клинический анализ крови, некоторые биохимические исследования и морфологический анализ аспиратов и биоптатов костного мозга.

Дифференциальная диагностика МДС затруднена из-за множества состояний с общими клинико-лабораторными проявлениями.

План обследования пациентов[править | править код]

Для анализа изменений в периферической крови проводят клинический анализ с подсчетом ретикулоцитов, тромбоцитов и лейкоцитов. Увеличение ретикулоцитов может указывать на ускоренный эритропоэз в ответ на гемолиз или острую кровопотерю. Типичные находки включают изменения формы клеток, патологические включения и уменьшение числа клеток одного или нескольких ростков кроветворения.

Другим важным исследованием для диагностики миelodиспластического синдрома (МДС) является морфологическое, иммуногистохимическое и цитогенетическое исследование костного мозга. Анализ костномозгового пунктата более информативен, чем исследование периферической крови.

Материал для исследования получают двумя способами: 1) аспирационная биопсия костного мозга и 2) трепанобиопсия из гребня подвздошной кости.

Цитологическое исследование костного мозга (миелограмма) позволяет оценить наличие дисплазии миелоидного ростка.

Дизэритропоэз

Ядро:
— Межъядерные цитоплазматические мостики
— Кариорексис
— Многоядерность
— Баббл-формы
— Мегалобластоидность

Цитоплазма:
— Кольцевидные сидеробласты
— Вакуолизация
— Положительная реакция с Шифф-йодной кислотой

Дисгранулопоэз
— Маленькие или чрезмерно большие клетки
— Гиполобулярность ядер (псевдо-Пельгер-Хюит аномалия)
— Неравномерная гиперсегментация
— Гипо-/агрануляция
— Гранулы псевдо Чедиак-Хагаси
— Палочки Ауэра

Дисмегакариопоэз
— Микромегакариоциты
— Гиполобулярные ядра
— Многоядерность

Гистологическое исследование костного мозга (трепанобиопсия) позволяет оценить архитектонику, характер изменений, соотношение кроветворной и жировой ткани, а также выявить атипичные клетки. Аспирация костного мозга при стернальной пункции может нарушить его структуру и привести к примешиванию периферической крови, поэтому трепанобиопсия необходима для подтверждения диагноза МДС.

Биохимические исследования обмена железа, витамина В12 и фолиевой кислоты, а также иммунологические пробы помогают провести дифференциальную диагностику с анемиями другого генеза, учитывая, что у 80% пациентов с МДС наблюдается анемия.

МДС следует дифференцировать с другими онкогематологическими заболеваниями, включая острые и хронические лейкозы, а также лимфопролиферативные заболевания.

Некоторые изменения, характерные для МДС (например, моноцитоз, цитопенические нарушения), могут встречаться и при инфекционных процессах.

При отравлении тяжелыми металлами могут наблюдаться изменения эритроцитарного ростка, схожие с сидеробластными анемиями.

У пациентов с наследственными цитопениями рекомендуется дополнительное генетическое исследование для выявления анемии Фанкони и врожденного дискератоза.

Цитогенетические нарушения[править | править код]

При диагностике хромосомные аномалии выявляются у 40-70% пациентов с первичным MDS и у 95% пациентов с вторичным MDS, связанным с терапией.

Наиболее распространенные цитогенетические аномалии при MDS включают del(5q), −7 и +8.

Прогноз у пациентов с MDS в зависимости от цитогенетических аномалий:

Группа риска	Кариотип (22 группы)	Средняя выживаемость (мес)	Время, к которому 25% пациентов развили ОМЛ
Благоприятная	5q-, 12p-, 20q-, +21, -Y, 11q-, t(11(q23)), нормальный кариотип; любые 2 аномалии с 5q-	51	71,9
Промежуточная-1	+1q, аномалии 3q21/q26, +8, t(7q), +19, −21, любая другая одиночная поломка; любые двойные аномалии, не затрагивающие хромосомы 5q и 7	29	16
Промежуточная-2	-X, −7 или 7q-, любые двойные аномалии с −7 или 7q-, комплекс из 3 аномалий	15,6	6
Неблагоприятная	Более 3 аномалий	5,9	2,8

Минимальные диагностические критерии[править | править код]

Минимальные диагностические критерии миelodиспластического синдрома (МДС) включают обязательные условия (цитир. по NCCN, 2009): стабильная цитопения не менее 6 месяцев, за исключением случаев с специфическим кариотипом или дисплазией двух ростков кроветворения, когда стабильная цитопения должна длиться не менее 2 месяцев.

Также необходимо исключить другие заболевания, которые могут вызывать дисплазию или цитопению.

Для установления диагноза МДС требуется соответствие хотя бы одному из трёх основных критериев:

• Дисплазия (≥ 10% клеток одного или более из трёх основных ростков кроветворения в костном мозге).
• Содержание бластов в костном мозге 5-19%.
• Специфический кариотип, например, делеция (5q), делеция (20q), +8 или −7/делеция (7q).

Дополнительно для диагностики МДС применяются критерии, включая результаты проточной цитометрии, гистологического и иммуногистохимического исследования костного мозга, а также выявление молекулярных маркеров.

Морфологическое исследование биоптатов, полученных при билатеральной трепанобиопсии, полезно не только для верификации диагноза МДС, но и для дифференциальной диагностики с лимфопролиферативными и другими миелопролиферативными заболеваниями.

Дифференциальная диагностика[править | править код]

Дифференциальная диагностика проводится с:

• А. Мегалобластными анемиями. Эти заболевания характеризуются изменениями морфологии клеток костного мозга из-за нарушения синтеза ДНК. Более 90% случаев связаны с дефицитом витамина В-12 и фолиевой кислоты. После начала терапии В-12 или фолиевой кислотой на 5-7 сутки в анализе крови наблюдается ретикулярный криз и повышение показателей красной крови, что нехарактерно для рефрактерной анемии. Изменения кариотипа клеток костного мозга не встречаются при мегалобластных анемиях.

• Б. Апластической анемией. Апластическая анемия может быть врождённой, приобретённой или идиопатической. Врождённая форма, анемия Фанкони, сопровождается другими генетическими аномалиями, такими как кожная пигментация, гипоплазия почек и микроцефалия. Приобретённая форма связана с воздействием химических и физических агентов, инфекциями и нарушениями обмена веществ. Для апластической анемии нехарактерны изменения кариотипа и гиперклеточный костный мозг.

• В. Анемии при хронической почечной недостаточности.

• Г. Анемии при хроническом активном гепатите. Характерны маркеры вирусных инфекций, гепатоспленомегалия, клиническая картина хронического гепатита и изменения биохимических показателей крови, связанные с метаболизмом билирубина и функцией печени.

ФАБ-классификация[править | править код]

Разработка системы классификации франко-американо-британской группой началась в 1976 году, а окончательный вариант был принят в 1982 году.

Классификация основана на ключевом синдроме миелодиспластического синдрома (МДС) — рефрактерной анемии (РА), которая устойчива к лечению витаминами В12 и фолиевой кислотой. Четыре типа РА представляют собой последовательные стадии с нарастанием тяжести МДС, что отражается на прогнозе выживаемости. Появление бластов в костном мозге значительно ухудшает прогноз.

Классификация ФАБ. Прогноз у пациентов с МДС в зависимости от типа по классификации ФАБ:

Тип МДС	Бластов в периферической крови	Бластов в КМ	Другие патологические изменения	Выживаемость (лет)
Рефрактерная анемия (РА)	меньше 1%	меньше 15% кольцевых сидеробластов	меньше 5%	4,2
РА с кольцевыми сидеробластами	меньше 1%	больше 15% кольцевых сидеробластов	меньше 5%	6,9
РА с избытком бластов (РАИБ)	меньше 5%	5-20%	—	1,5
РАИБ в стадии трансформации	больше 5%	21-29%	Возможно наличие палочек Ауэра в КМ	0,6
Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ)	меньше 5%	меньше 20%	Моноциты больше 1х10^9/л	2,4

Французско-американско-британская классификация позволяет отнести пациента к определенной группе миелодиспластических синдромов на основе морфологических показателей. Группа включает пять заболеваний: рефрактерную анемию, рефрактерную анемию с кольцевыми сидеробластами, рефрактерную анемию с избыточным количеством бластов, рефрактерную анемию с избыточным количеством бластов на стадии трансформации и хронический миеломоноцитарный лейкоз. Согласно данной номенклатуре, если содержание бластов в костном мозге превышает 30%, устанавливается диагноз острого миелоидного лейкоза.

В этой классификации хронический миеломоноцитарный лейкоз относится к группе миелодиспластических синдромов, несмотря на наличие признаков миелопролиферативного расстройства.

Классификация ВОЗ[править | править код]

В 2002 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) предложила новую классификацию миелодиспластических синдромов (МДС), а в 2008 году были внесены предложения по её пересмотру.

Классификация ВОЗ выделяет следующие подгруппы: рефрактерная анемия (РА), рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС), рефрактерная цитопения с множественной дисплазией (РЦМД), рефрактерная анемия с избыточным количеством бластов-1 (РАИБ-1, содержание бластов в костном мозге менее 10%), рефрактерная анемия с избыточным количеством бластов-2 (РАИБ-2, содержание бластов более 10%), синдром делеции 5q и неклассифицированный миелодиспластический синдром (с наличием или отсутствием кольцевых сидеробластов).

Пациенты, ранее классифицированные как страдающие хроническим миеломоноцитарным лейкозом, теперь относятся к группе миелодиспластических синдромов/миелопролиферативных заболеваний.

Синдром делеции 5q, выделенный в отдельную подгруппу, характеризуется изолированной делецией 5q и содержанием бластов в костном мозге менее 5%, часто в сочетании с тромбоцитозом.

Тип МДС	Изменения в крови	Изменения в КМ
Рефрактерная анемия (РА)	Анемия, менее 1% бластов	Дисплазия эритроидного ростка, менее 5% бластов
Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС)	То же, что и РА	То же, что и РА, ≥ 15% кольцевых сидеробластов
Рефрактерная цитопения с многоростковой дисплазией (РЦМД)	Цитопения по 2-3 росткам, менее 1% бластов	Дисплазия более 10% клеток 2 или 3 ростков, менее 5% бластов, менее 15% кольцевых сидеробластов
Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами (РЦМД-КС)	То же, что и РЦМД	То же, что и РЦМД, ≥ 15% кольцевых сидеробластов
Рефрактерная анемия с избытком бластов, тип I (РАИБ-1)	Цитопении, менее 5% бластов	5-9% бластов
Рефрактерная анемия с избытком бластов, тип II (РАИБ-2)	Цитопении, 5-19% бластов	10-19% бластов
Синдром 5q-	Анемия, нормальное или повышенное содержание тромбоцитов	Нормальное или увеличенное количество мегакариоцитов с гипосегментированными ядрами; изолированная делеция 5q31
МДС неклассифицированный (МДС-Н)	Цитопения	Унилинейная дисплазия в нейтрофильном или мегакариоцитарном ростках, бласты менее 5%, палочки Ауэра отсутствуют

ВОЗ предложила исключить рефрактерную анемию с избыточным количеством бластов на стадии трансформации из группы миелодиспластических синдромов. Диагноз острого миелоидного лейкоза устанавливается, если содержание бластов в костном мозге превышает 20% (ранее — 30%). Однако миелодиспластические синдромы отличаются от вновь диагностированного острого миелоидного лейкоза не только количеством бластов, но и течением заболевания, обусловленным определёнными биологическими свойствами. Эти группы заболеваний также различаются по частоте терапевтических ответов.

Шкала IPSS[править | править код]

Шкала IPSS (International Scoring Prognostic System — Международная шкала оценки прогноза) была разработана в 1997 году для предоставления специалистам инструмента оценки прогноза и выбора тактики лечения пациентов с впервые установленным диагнозом МДС. Она не предназначена для прогноза пациентов, уже прошедших лечение.

Вторичный МДС считается изначально неблагоприятным и автоматически попадает в категорию высокого риска по шкале IPSS.

IPSS учитывает три фактора для оценки прогноза: количество бластов, категорию цитогенетического риска и количество поражённых цитопенией линий.

Результаты суммирования баллов по этим параметрам представлены в таблице:

Бальная оценка прогностических факторов по шкале IPSS

Прогностический фактор	0,5	1,0	1,5	2,0
Бласты в костном мозге	меньше 5%	5-10%	11-20%	21-30%
Прогноз с учётом характеристик кариотипа	Хороший (норма, del(5q), del(20q), -Y)	Промежуточный (+8 хромосома, 2 аномалии и др.)	Плохой (аномалии 7 хромосомы, ≥ 3 аномалии)	—
Цитопения (количество поражённых линий)	0/1	2/3	—	—

Прогноз у пациентов[править | править код]

Сумма баллов, соответствующая высокому риску по шкале IPSS (больше 2,5), включает мультилинейную дисплазию, плохой цитогенетический прогноз и высокий уровень бластоза, приближающийся к ОМЛ. Срок трансформации в этой категории составляет всего 2 месяца.

Категория промежуточного-2 риска определяется выраженным цитопеническим синдромом и уровнем бластоза от 10 до 20%.

В категории низкого риска медиана общей выживаемости ниже срока перехода в ОМЛ из-за меньшей продолжительности жизни пациентов с МДС, что связано с осложнениями цитопенического синдрома.

Прогностические показатели у пациентов с МДС в зависимости от степени риска по шкале IPSS:

Сумма баллов	Риск по IPSS	Срок до перехода в ОМЛ у 25% пациентов (лет)	Медиана общей выживаемости (лет)	% Пациентов
Низкий	9,4	5,7	31%
0,5-1,0	Промежуточный-1	3,3	3,5	39%
1,5-2,0	Промежуточный-2	1,1	1,2	22%
≥ 2,5	Высокий	0,2	0,4	8%

Прогностическая система ВОЗ (WPSS)[править | править код]

Определение группы риска по WPSS

Баллы	1	2	3
Вид МДС по классификации ВОЗ	РА, РАКС, 5q-	РЦМД, РЦМД-КС	РАИБ1	РАИБ2
Кариотип	Хороший	Средний	Плохой	—
Потребность в гемотрансфузиях	Нет	Регулярная	—	—

Кариотип:

• Хороший: нормальный, -Y, del 5q, del 20q
• Плохой: более 3 аномалий или аномалии 7 хромосомы
• Средний: все остальные варианты

Регулярные гемотрансфузии — переливание минимум 1 ЭМ каждые 8 недель в течение 4 месяцев.

Выживаемость в зависимости от группы риска по WPSS

Группа риска	Баллы	Медиана выживаемости (мес)
Очень низкий	0	136
Низкий	1	63
Средний	2	44
Высокий	3-4	19
Очень высокий	5-6	8

Методы лечения[править | править код]

Не все пациенты с миелодиспластическим синдромом (МДС) требуют терапии. Пациенты без анемии, геморрагического синдрома и инфекционных осложнений могут находиться под наблюдением без лечения (тактика «watch and wait»).

Выбор терапевтической стратегии зависит от возраста пациента, соматического статуса, степени риска по шкалам IPSS и WPSS, а также наличия совместимого донора.

Основные направления терапии МДС:

• Сопроводительная терапия включает переливание гемокомпонентов (эритроцитарной массы, тромбоконцентрата), а также терапию эритропоэтином и тромбопоэтином. У пациентов, часто получающих гемотрансфузии, может развиться перегрузка железом, что токсично для сердца и печени. Поэтому таким пациентам назначают препараты, связывающие железо (хелаторы, такие как десферал и эксиджад).

• Иммуносупрессивная терапия наиболее эффективна у пациентов с гипоклеточным костным мозгом, нормальным кариотипом и наличием HLA-DR15. Леналидомид, обладающий иммуномодулирующим и антиангиогенным действием, показал эффективность у трети пациентов с рефрактерной анемией (по критериям ВОЗ) и низким риском (по IPSS), а также у больных с 5q-синдромом. В этом случае 95% пациентов достигают цитогенетической ремиссии.

• Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от совместимых доноров является методом выбора для пациентов с МДС. Трансплантация показана пациентам моложе 65 лет с хорошим соматическим статусом и наличием HLA-совместимого донора, так как это потенциально радикальный метод лечения.

• Химиотерапия: низкие дозы цитарабина широко используются в России и Европе для лечения пациентов с МДС и острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), которым не подходит трансплантация или интенсивная химиотерапия. Исследования показывают, что применение низких доз цитарабина не увеличивает продолжительность жизни пациентов с МДС. Однако в более позднем исследовании у пациентов с ОМЛ и МДС высокого риска было показано, что продолжительность жизни увеличивается при использовании низкодозной химиотерапии более чем в одном цикле.

Таким образом, необходимость в низкоинтенсивной терапии с доказанной эффективностью и лучшей переносимостью, чем LDAC, остается актуальной.

• Высокодозная химиотерапия применяется у больных с рефрактерной анемией и трансформацией в ОМЛ. Пятилетняя выживаемость составляет около 18%.

• Гипометилирующие препараты: новые терапевтические подходы, основанные на изучении биологии МДС, включают ингибиторы метилирования ДНК (5-азацитидин, децитабин) и леналидомид. 5-азацитидин имеет двойной механизм действия: он встраивается в молекулы ДНК и РНК, что приводит к реактивации генов и восстановлению нормального кроветворения. На основании результатов международного исследования AZA-001, в котором пациенты с высоким риском МДС/ОМЛ сравнивались со стандартным лечением, азацитидин был зарегистрирован для лечения этих больных. Он увеличивает общую выживаемость в 2,5 раза.

Этиология и патогенез

Гемопоэз — это процесс кроветворения, включающий образование и созревание клеток крови. Он происходит непрерывно из-за короткого срока жизни клеток, который составляет от нескольких дней до 3-4 месяцев. Каждый день в организме синтезируется большое количество новых кровяных телец из клеток-предшественников. В процессе миелопоэза формируются миелоидные клетки: эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. Под воздействием негативных экзогенных и эндогенных факторов в костном мозге возникают патологические изменения, приводящие к расстройству кроветворения.

Этиология и патогенез миелодиспластического синдрома (МДС) до конца не изучены. Ученые выделили факторы, способствующие развитию патологии:

• загрязнение окружающей среды,
• радиоактивное излучение,
• курение,
• вредные производственные факторы,
• контакт с агрессивными веществами,
• длительная иммуносупрессивная терапия,
• врожденные генетические заболевания.

Первичный или идиопатический синдром — это недуг невыясненной этиологии, который развивается в 80% случаев у людей в возрасте 60-65 лет.

Вторичный синдром возникает из-за воздействия химиотерапевтических препаратов или лучевой терапии. Эта форма чаще встречается у молодых людей, быстро прогрессирует, отличается высокой устойчивостью к лечению и максимальным риском развития острого лейкоза.

В костном мозге вырабатываются все клеточные элементы крови, находясь в незрелом состоянии, то есть в виде предшественников зрелых форм. По мере необходимости каждая из них превращается в полноценные клетки, выполняющие жизненно важные функции, такие как дыхание, гемостаз и иммунная защита. При МДС стволовые клетки погибают до выхода в кровяное русло и не достигают функциональной зрелости. Это приводит к дефициту нормальных клеточных форм в крови и нарушению их функций, связанному с клеточной дисплазией.

МДС часто называют тлеющей лейкемией или предлейкозом, связанным с генной мутацией стволовых клеток. Клональная пролиферация эритроидных, миелоидных и мегакариоцитарных форм приводит к неэффективному гемопоэзу и панцитопении. В костном мозге и крови наблюдаются характерные морфологические изменения, вызванные аномальной клеточной продукцией. У больных увеличиваются печень и селезенка. Нестабильность синдрома обусловлена тенденцией к переходу в острый миелобластный лейкоз.

Симптоматические проявления

МДС не имеет специфической симптоматики. Клинические проявления зависят от степени тяжести и формы заболевания.

1. Анемический синдром — обязательный признак патологии. Характеризуется гиперхромией и макроцитозом. Большие размеры эритроцитов и их интенсивная окраска, связанная с повышенным содержанием гемоглобина, указывают на анемию при МДС и остром лейкозе. Больные быстро утомляются, плохо переносят физические нагрузки, жалуются на головокружение, одышку, боли в груди, костях и суставах, а также на трудности с концентрацией. Кожа становится бледной, ухудшается аппетит, снижается вес и работоспособность, возникают нервозность, головные боли, дрожь, шум в ушах, сонливость, тахикардия и обмороки. Анемия особенно тяжело переносится у пожилых людей и пациентов с сердечно-легочными заболеваниями, что может привести к серьезным последствиям — стенокардии, инфаркту миокарда и аритмиям.

2. Нейтропения проявляется лихорадкой и снижением сопротивляемости организма к инфекциям. У больных повышается температура, наблюдаются потливость, слабость и увеличение лимфоузлов. Сепсис и пневмония у таких пациентов часто заканчиваются летальным исходом.

3. При тромбоцитопении наблюдаются кровоточивость десен, гематомы и петехии, частые носовые кровотечения и длительные кровотечения после мелких операций. Возможны внутренние кровотечения, меноррагии и кровоизлияния в головной мозг. Массированная потеря крови может привести к смерти пациентов.

4. У больных также возникают лимфаденит, гепатомегалия, спленомегалия и специфические кожные поражения — лейкемиды.

МДС может долго протекать бессимптомно или иметь стертое течение. Больные часто не обращают внимания на слабовыраженные симптомы и не обращаются к врачу. Обычно заболевание обнаруживается случайно во время медосмотра.

Диагностика

Диагноз миelodиспластического синдрома (МДС) ставят на основе лабораторного анализа периферической крови и гистологического исследования биоптата костного мозга. Важно учитывать образ жизни пациента, его анамнез и наличие профессиональных вредностей.

Основные диагностические методы при МДС:

• Гемограмма — выявляет анемию, лейкопению, нейтропению, моноцитоз. Панцитопения является абсолютным показанием для цитологического исследования костного мозга.
• Биохимия крови — определяет уровень железа, фолиевой кислоты, эритропоэтина, ЛДГ, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы и мочевины.
• Иммунограмма — комплексный анализ, показывающий состояние иммунной системы.
• Гистология костного мозга — выявляет деструкцию ткани, очаги поражения, аномальные клетки, дисбаланс кроветворной и жировой ткани, гиперплазию всех ростков кроветворения и признаки дисплазии клеток.
• Цитохимическое исследование — анализирует нарушения обмена микроэлементов и витаминов, таких как щелочная фосфатаза в лейкоцитах, миелопероксидаза и железо.
• Цитогенетический анализ — выявляет хромосомные аномалии.
• Дополнительные инструментальные исследования — УЗИ, КТ и МРТ для оценки состояния внутренних органов.

Только после полной диагностики и установления точного диагноза можно приступать к лечению.

Лечение

Интенсивное лечение миelodиспластического синдрома (МДС) включает комплекс мероприятий. В тяжелых случаях терапия проводится в стационаре, в то время как пациенты с легкими формами могут лечиться амбулаторно или в дневном стационаре. Основные методы лечения — химиотерапия и иммуносупрессивные подходы. Трансплантация костного мозга показана при тяжелом течении болезни и значительно повышает шансы на выздоровление.

Цели лечения МДС — нормализация показателей периферической крови, устранение симптомов, предотвращение трансформации в острый лейкоз и улучшение качества жизни пациентов.

Симптоматическая терапия направлена на устранение клинических проявлений синдрома и сопутствующих заболеваний.

1. Внутривенное капельное введение кровяных компонентов — тромбоконцентрата или эритроцитарной массы. Тромбоцитарную массу переливают редко.
2. Для профилактики гемосидероза — «Дисферал».
3. Иммуносупрессоры — «Леналидомид», антитимоцитарный и антилимфоцитарный глобулин, «Циклоспорин А», комбинации глюкокортикоидов.
4. Химиотерапевтические средства — «Цитарабин», «Дакоген», «Мельфалан».
5. Препараты-стимуляторы эритропоэза — железосодержащие препараты: «Ферроплекс», «Фенюльс», «Сорбифер дурулес»; витамины: «Цианкобаламин», «Фолиевая кислота»; анаболики-стероиды: «Анаполон», «Нандролон»; препараты эритропоэтина: «Эральфон», «Эпокомб».
6. Стимуляторы лейкопоэза — «Нейпоген», «Лейкоген», «Метилурацил», «Интерлейкин».
7. Ингибирование апоптоза — «Сандиммун», «Весаноид».
8. Ингибиторы ангиогенеза — «Талидамид», «Ревлимид».
9. Гипометилирующие средства — «Азацитидин».
10. При инфекционных осложнениях — антибиотики и антимикотики.

Схема лечения и дозировка зависят от возраста пациента, степени тяжести заболевания и общего состояния здоровья. Эффективность медикаментозной терапии невысока и кратковременна. Единственный способ спасти пациента — трансплантация костного мозга. В тяжелых случаях также проводят трансплантацию стволовых клеток. Несмотря на эффективность, эти методы имеют недостатки: высокую стоимость, риск отторжения трансплантата, необходимость подготовки пациента и сложности с поиском донора.

Современные достижения в генной инженерии и клеточной культуре крови позволяют регулировать процесс кроветворения. Специалисты определяют, сколько клеток недостаёт у каждого пациента, и переходят к лечению.

С помощью перечисленных методов можно достичь полной ремиссии синдрома.

Профилактика

Специфической профилактики синдрома не существует. Однако можно предпринять меры, которые помогут предотвратить ухудшение состояния и трансформацию синдрома в лейкоз:

• укрепление иммунитета,
• сбалансированное питание,
• поддержание оптимального уровня гемоглобина,
• регулярные прогулки на свежем воздухе,
• своевременное обращение к врачу при первых признаках синдрома,
• периодическая сдача анализов и прохождение необходимых исследований,
• соблюдение гигиены кожи,
• защита от контактов с химическими веществами,
• защита от радиации,
• ограничение физической нагрузки,
• своевременное лечение простудных и инфекционных заболеваний.

Прогноз

Прогноз миелодиспластического синдрома (МДС) неоднозначен и зависит от тяжести патологии и своевременности лечения. При легких формах синдрома продолжительность жизни составляет около 15 лет, тогда как при тяжелом течении она не превышает 10 месяцев. Без лечения МДС может трансформироваться в острый лейкоз. Адекватная терапия способствует максимальному продлению жизни. Наблюдение за пациентами с легкими формами заболевания продолжается даже при стабильных показателях крови и костного мозга.

У пожилых людей синдром протекает особенно тяжело из-за наличия хронических заболеваний и подавленного иммунитета, что затрудняет процесс выздоровления.

Миелодиспластический синдром объединяет группу приобретенных заболеваний кроветворной системы, при которых патологический процесс начинается на уровне полипотентной стволовой клетки и проявляется нарушением пролиферации и дифференцировки клеток кроветворения, что приводит к их гибели в костном мозге (неэффективный эритропоэз).

В отличие от апластической анемии, стволовые клетки присутствуют в костном мозге больных МДС, хотя они функционально неполноценны. Костный мозг при МДС чаще гиперклеточный, реже нормоклеточный или гипоклеточный. В периферической крови наблюдается рефрактерная анемия, а также лейкопения и/или тромбоцитопения.

Функциональная патология стволовых клеток связана с хромосомными изменениями, которые выявляются у большинства больных МДС. Эти изменения имеют клональный характер, аналогичный тем, что наблюдаются при лейкозах. Хромосомные аномалии разнообразны и включают транслокации, инверсии и делеции. Наиболее характерные из них: трисомия 8, моносомия 5 и 7, делеция Y-хромосомы и другие. У 20% пациентов наблюдаются множественные нарушения, включая делецию длинного плеча хромосомы 5, что связано с утратой генов, регулирующих кроветворение.

Среди больных МДС выделяется 5q-синдром, чаще встречающийся у женщин, который характеризуется рефрактерной мегалобластной анемией и редко трансформируется в острый лейкоз (менее 5% случаев).

Причины хромосомных изменений остаются неясными, но предполагается влияние мутагенных факторов, таких как ионизирующая радиация и химические вещества.

Цитогенетическая патология, возникающая в одной стволовой клетке, может воспроизводиться в ее потомках, формируя патологический клон, клетки которого не способны к нормальной пролиферации и дифференцировке, что проявляется морфологической дисплазией и гибелью клеток в костном мозге. У 75% больных МДС в костном мозге обнаруживается CD95, маркер апоптоза, что приводит к различным типам цитопений в периферической крови.

Заболеваемость МДС составляет 3–15 случаев на 100000 населения, а у людей старше 70 лет — до 30 случаев, и до 70 случаев в возрасте старше 80 лет. Средний возраст пациентов — 60–65 лет, у детей МДС встречается крайне редко.

Клиническая картина МДС не имеет специфических признаков. Основные симптомы зависят от глубины и сочетания поражения ростков кроветворения. Главным признаком является рефрактерный анемический синдром, проявляющийся слабостью и повышенной утомляемостью. У пациентов с лейкопенией часто возникают инфекционные осложнения, такие как бронхиты и пневмонии. Геморрагический синдром из-за тромбоцитопении наблюдается у 10–30% больных и проявляется кровоизлияниями на коже, кровоточивостью десен и носовыми кровотечениями.

При МДС не наблюдается характерной органной патологии: периферические лимфоузлы, печень и селезенка не увеличены.

Лабораторные данные показывают анемию различной степени выраженности, чаще макроцитарного характера. В крови могут встречаться эллиптоциты, стоматоциты и акантоциты, а также ядросодержащие клетки красного ряда. Количество ретикулоцитов обычно снижено.

Нередко у пациентов наблюдается стойкая нейтропения с псевдопельгеровской аномалией. Тромбоцитопения встречается у половины больных, среди тромбоцитов могут быть гигантские и дегранулированные формы. У части пациентов в анализах крови могут встречаться бластные клетки.

Костный мозг при МДС обычно гиперклеточный, но может быть нормоклеточным или гипоклеточным. Всегда присутствуют признаки дисэритропоэза: мегалобластоидность, многоядерность эритробластов, патологические деления и ядерные аномалии. У некоторых пациентов повышено содержание сидеробластов с кольцевым расположением гранул железа.

Дисгранулоцитопоэз проявляется задержкой созревания гранулоцитов и снижением активности щелочной фосфатазы. Дисмегакариоцитопоэз характеризуется преобладанием микроформ и нарушенной отшнуровкой тромбоцитов. При некоторых формах МДС может наблюдаться повышенное содержание бластных клеток (от 5 до 20%).

Гистологическое исследование костного мозга может показать повышенное образование ретикулиновых волокон, а миелофиброз наблюдается у 10–15% больных. Этот вариант МДС характеризуется выраженной гиперплазией и дисплазией клеток мегакариоцитарного ростка, а также короткой продолжительностью жизни (медиана выживаемости 9–10 месяцев).

Диагностика МДС основывается на наличии рефрактерной анемии, устойчивой к терапии витамином B12, фолиевой кислотой и железом, а также на морфологических признаках дисгематопоэза в пунктате костного мозга.

Классификация МДС включает две основные системы: Франко-американо-британскую (FAB) и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

Дифференциальный диагноз включает витамин-B12 и фолиево-дефицитные анемии, которые также проявляются мегалобластным кроветворением. Быстрые ответы на терапию витамином B12 или фолиевой кислотой указывают на связь между анемией и дефицитом этих витаминов.

Необходимо дифференцировать МДС от приобретенной сидеробластной анемии, вызванной хронической свинцовой интоксикацией, а также от РЦМД, при которой наблюдается панцитопения. Нормальная клеточность костного мозга с признаками дисмиелопоэза помогает в верификации диагноза.

Гипопластический вариант МДС сложнее отличить от АА. Наличие хромосомной патологии и высокое содержание проапоптических белков (CD95) указывает на МДС, в отличие от АА, где эти признаки отсутствуют.

Лечение МДС включает поддерживающую терапию, в первую очередь переливание эритроцитарной массы с введением десферала или деферазирокса для удаления избытка железа. Переливание показано при уровне гемоглобина ниже 80 г/л. Для борьбы с геморрагическим диатезом используется тромбоконцентрат, а при инфекционных осложнениях назначаются антибиотики.

Патогенетическая терапия зависит от количества бластов в костном мозге. При выраженном бластозе (> 10%) необходимо регулярно проводить стернальные пункции для исключения трансформации в острый лейкоз. При увеличении бластов более 20% терапия проводится по программам лечения острого лейкоза.

При стойком количестве бластов ниже 20% для определения тактики лечения проводят трепанобиопсию. Терапия может быть направлена на стимуляцию кроветворения (рекомбинантный человеческий эритропоэтин), иммуносупрессию (АТГ, циклоспорин А) или подавление опухолевого роста (химиотерапия) при гиперклеточных вариантах.

В последние годы для стимуляции эритропоэза у больных МДС используется рчЭПО, который эффективен при низкой концентрации нативного ЭПО. Терапия считается успешной при приросте гемоглобина более 10 г/л за 4–8 недель.

У более чем трети больных тяжесть тромбоцитопении может временно снижаться введением интерферона-α. Глюкокортикоиды неэффективны, хотя могут уменьшить геморрагический синдром.

Иммуносупрессивная терапия эффективна у пациентов с гипопластической фазой заболевания. Циклоспорин А назначается в дозе 5 мг/кг и может привести к гематологическому улучшению у 60% больных.

Спленэктомия с биопсией печени применяется у пожилых пациентов с гипоплазией кроветворения или резистентностью к циклоспорину. Этот метод может улучшить качество жизни и снизить зависимость от трансфузий.

Цитостатические препараты, такие как цитозар и мелфалан, применяются для лечения РАИБ-варианта МДС. Эффективность терапии оценивается по нормализации показателей крови и снижению зависимости от трансфузий.

При тяжелом состоянии пациентов возможно назначение 6-меркаптопурина. Ведутся исследования по применению талидомида и леналидомида, которые показали эффективность у больных с 5q-вариантом МДС.

У молодых пациентов до 60 лет в стандарты лечения МДС-РАИБ-2 входит полихимиотерапия с использованием курсов, применяемых при острых миелобластных лейкозах.

Современные цитостатические препараты, ингибиторы ДНК-метилтрансфераз, показывают эффективность в лечении МДС. Децитабин и азацитидин зарегистрированы в России и имеют высокую эффективность.

Цитопения является серьезным осложнением химиотерапии, требующим стационарного лечения. Тяжелые состояния, такие как анемия менее 70 г/л, требуют обязательной трансфузионной и антибактериальной терапии.

Аллогенная трансплантация костного мозга остается единственным радикальным методом лечения МДС, но ее применение ограничено пожилым возрастом пациентов.

Прогноз при МДС остается неблагоприятным и зависит от его варианта. При рефрактерной анемии трансформация в острый лейкоз наблюдается у 15% больных, медиана выживаемости составляет 50 месяцев. При РАКС эти показатели составляют 8% и 51 месяц, а при РАИБ — 44% и 11 месяцев.